問題

在肥胖和中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的個體中，24周使用持續氣道正壓通氣（CPAP呼吸機）治療加體重減輕和單獨CPAP呼吸機、單獨減輕體重相比會改善CRP水平嗎？

方法

設計

兩個中心，隨機，對照試驗。

分組

使用置換區設計進行隨機化，根據性別、使用他汀類藥物的狀態和登記部位進行分組。隨機化序列被隱藏。

致盲

研究者和參與者研究組分配沒有特意蒙蔽。測量初級和次級結果（血壓除外）的研究人員對組分配不知情。

隨訪期

24周。

設置

參與者從睡眠醫學、普通醫學診所和廣播廣告中招募。他們使用基于家庭的睡眠監測器（Apnea-Link，瑞思邁）進行OSA篩查。

主題

181名參與者被隨機分配到單獨的體重減輕（n = 61），或CPAP呼吸機和體重減輕（n = 62）或單獨的CPAP呼吸機（n = 58）。參與者的平均年齡：僅體重減輕48.3歲，CPAP呼吸機和體重減輕49.0歲，僅CPAP呼吸機 49.8歲。超過53％的參與者為男性和白人，平均BMI范圍為38.1至39.8，平均AHI范圍為39.7±20.3（體重減輕組）至47.1±26.86（CPAP呼吸機和體重減輕）。中位基線CRP水平范圍為4.3至4.7毫克/升。 39-41％的參與者診斷出高血壓，不到一半的人參加抗高血壓藥物治療。

納入標準：1）年齡18至80歲，2）中度至重度OSA（AHI> 15事件/小時），通過實驗室多導睡眠監測確診，3）體重指數> 30 kg / m2,4）基線CRP> 1.0 mg / dl，5）知情同意。

選擇的關鍵排除標準：1）主要的中樞性睡眠呼吸暫停，2）1型糖尿病，3）2型糖尿病控制不佳或與最近的藥物變化相關，4）補充氧氣的使用，5）3歲以內的急性冠狀動脈綜合征或中風研究開始數月，6）需要治療OSA的高風險職業，7）血壓> 160/95 mmHg，8）活動性感染，惡性腫瘤或慢性炎癥性疾病，或全身使用類固醇，9）不穩定的醫療條件或者會損害受試者的安全性，10）嚴重抑郁癥，11）顯著的左心室功能障礙，心律失常，12）嚴重的未治療的不安腿綜合征或慢性疼痛綜合征的證據，導致夜間頻繁的覺醒。

干預

符合資格標準的患者隨機分配到三個研究組24周。進行實驗室CPAP呼吸機滴定研究，并且在具有CPAP呼吸機的研究組中的受試者接受固定壓力CPAP呼吸機或自動調節CPAP呼吸機裝置。通過連接到CPAP呼吸機機器的無線路由器每周監測對CPAP呼吸機治療的依從性。需要減肥的研究組的參與者每周接受一次咨詢會議，熱量攝入目標設定為1200-1500千卡/天，對于那些體重<114千克和1500-1800千卡/天的人來說，體重≥114千克。無監督運動在第4周開始，從每周4次，每次15分鐘開始，到第15周每周增加到4次，每次50分鐘。在基線，第8周和第24周測量初級和次級結果。

結果

主要結果是CRP水平的24周變化。次要結局指標包括胰島素敏感性和血脂異常（通過測量血清甘油三酯水平，高密度脂蛋白[HDL]膽固醇，低密度脂蛋白[LDL]膽固醇和LDL-顆粒濃度確定）。探索性終點包括收縮壓，平均動脈壓，脈壓和HDL-顆粒濃度。

對初步分析進行了改進的治療分析意圖，定義為隨機分配到研究組并且至少有一次隨訪觀察的所有參與者。對于每個方案分析（定義為那些具有最小基線體重減輕的5％并且對于CPAP呼吸機治療的依從性至少在總夜數的至少70％中至少4小時/夜）的參與者進行了額外的分析。

在以前的研究評估單獨CPAP呼吸機治療和單獨減重對CRP水平的影響的基礎上，該研究具有90％的能力來檢測標準組間差異，從基線CRP水平變化至少0.53 mg / L治療人群的改良意圖和每個方案人群中至少0.79毫克/升，允許I型錯誤率為0.05。

患者隨訪

共有136名參與者完成了研究（在8周隨訪前退出了35名，在8周后又有10名參與者退出）。改進的治療分析意圖包括146名參與者，他們在開始治療后至少進行了一次研究終點測量。

主要結果

所有三組的基線特征相似。體重下降和聯合干預組的體重下降相似（分別為6.8 kg和7.0 kg）; CPAP呼吸機組體重沒有明顯下降。 CPAP呼吸機使用的平均持續時間為每晚4.0小時，單獨CPAP呼吸機和聯合干預組之間無顯著差異。在具有至少一個終點測量的146名參與者中，只有90名符合按協議分析先驗確定的依從性標準。

在改良的意向治療或按方案分析中，與單獨的體重減輕或單獨的CPAP呼吸機相比，聯合干預組在CRP水平上沒有顯著的增量改善（組間差異）。在改良的意向治療人群和按方案人群中，體重減輕和聯合干預組的24周CRP水平顯著降低（與基線相比;組間差異）但CPAP呼吸機水平沒有顯著降低在減肥組中，CRP水平的降低顯著高于CPAP呼吸機組（p = 0.01）。

對于次要結果，僅減重和聯合干預組的胰島素抵抗和血清甘油三酯水平降低;但是，聯合干預組和減肥組之間這些值沒有顯著差異。在僅接受CPAP呼吸機的組中沒有觀察到這些變化。所有三組的血壓均降低。在按方案分析中，聯合干預措施導致收縮壓和平均動脈壓降低，單獨使用CPAP呼吸機或減輕體重。

結論

在主要患有嚴重OSA的男性成人中，與單獨使用CPAP呼吸機或單獨減輕體重相比，用CPAP呼吸機治療OSA和24周體重減輕并未顯示CRP顯著增加的改善。然而，CRP水平在聯合干預組和單獨的體重減輕組中確實從基線發生顯著變化，而單獨CPAP呼吸機組沒有顯著變化。對于次要結果，與單獨使用CPAP呼吸機相比，CPAP呼吸機治療和體重減輕對胰島素抵抗和血清甘油三酯水平有增加的影響，但與單獨的體重減輕相比，未觀察到聯合治療的顯著增量效應。在探索性分析中，聯合治療與遵守治療方案的參與者中的血壓降低相關。

評論

Chirinos及其同事在設計一項務實且具有臨床相關性的研究時表示敬意，以期了解阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和肥胖對心血管風險的個體重要性。該研究增加了我們的理解，應該為以后的實踐提供參考。

首先，對研究設計發表評論。作者選擇將C反應蛋白（CRP）既作為納入標準，又作為研究的主要結果，作為心血管疾病的替代指標。使用CRP的決定可能是另一種可行的決定，因為如果使用了硬性結局（例如心肌梗死），則需要進行更長時間和更昂貴的研究來評估干預措施對心血管健康的影響。因此，為了觀察CRP的差異，只有CRP升高的受試者才能被納入研究，這可能會限制結果的推廣性。值得慶幸的是，在某些方面，該研究在主要結局方面是陰性的，但在其他生理學重要參數方面仍顯示出許多有用的信息。此外，盡管CRP已在其他大型且改變常規的試驗中使用，但其作為替代藥物仍存在問題：尚不清楚CRP是否在改善心血管健康的因果關系上；不同的研究使用不同的閾值來定義高風險；目前尚不清楚什么水平的CRP降低被認為具有臨床意義；也不能假設通過使用CPAP呼吸機所實現的任何降低都會帶來他汀類藥物（HMG-CoA還原酶抑制劑）實現的CRP降低所帶來的巨大好處。_1,2，例如Gottlieb及其同事，該領域的其他近期研究，在干預3個月后改用了血壓變化。₃

這項研究提醒我們，要使受測者有足夠的動力去戴上CPAP呼吸機或通過飲食和運動來減輕體重是多么困難。約有20％的入選受試者選擇不繼續研究（大多數分析是修改后的意向治療或按方案進行）。由于自愿參加研究的患者子集可能比不參加研究的患者更具依從性，因此這很可能低估了不會繼續接受OSA /肥胖癥治療的“現實世界”患者的數量。相反，令人鼓舞的是，醫療減肥干預措施與大量減肥（約7公斤或15磅）以及血壓和胰島素敏感性的顯著改善有關。了解哪些患者可以成功減肥很重要。這些患者對CPAP呼吸機的依從性最強，還是對CPAP呼吸機的恐懼最大？

令我驚訝的是，體重減輕導致的平均血壓變化，這使CPAP呼吸機的血壓變化相形見絀。鑒于這些顯著的改善，以及使用CPAP呼吸機有時會出現體重增加₄，僅在睡眠醫學診所確定護理質量時，僅關注CPAP呼吸機依從性的度量標準將不再足夠。還必須強調減肥的努力。實際上，我確實認為作者完成了確定肥胖和OSA對患者個人重要性的目標。根據結果，有兩種可能的范例來管理此類患者。首先，OSA是一種具有神經認知和心血管后果的疾病。 Chirinos及其同事的研究支持前者使用CPAP呼吸機，后者減輕體重。另外，CPAP呼吸機可以被視為短期內的一種干預措施，通過減輕體重的努力，適合肥胖OSA肥胖患者的長期治療。

參考文獻

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（葉妮摘自： J Clin Sleep Med 2014;10(12):1365-1367.）